DNA 双链断裂 (DSB) 是毒性最强的 DNA 损伤。它们会在基因毒应激下出现，同时还是免疫系统中 V(D)J 重组活动的必需中间物。在哺乳动物细胞中，细胞处理 DSB 的机制称为 NHEJ（非同源末端连接），它有一个由 Ku、DNA-PK、XRCC4 和 XLF 组成的核心蛋白组 (1)。
PAXX（XRCC4 和 XLF 的横向同源物，也称 C9orf142 或 XLS）最近被发现是 NHEJ 分子组的一种组分，其晶体结构与 XRCC4 的晶体结构相似 (2)。PAXX 直接与 Ku 相互作用，并促进 Ku 聚集在 DSB (2,3)。PAXX 缺失会损害细胞 DSB 修复 (2-4,5)。Paxx -/- 小鼠正常发育，并有轻微的辐射敏感性，但 Paxx/Xlf 双敲除会导致小鼠胚致死，表明 Paxx 和 Xlf 之间有合成致死性 (6)。Paxx/Xlf 双敲除导致有丝分裂后运动神经元凋亡增加，以及适应性免疫系统发育受损 (7)。